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多中心协作结硕果,我国学者创立老年食管癌治疗新方案

浏览次数:72 发布日期:2021-08-07

8月5号,国际权威肿瘤学杂志JAMA Oncology (IF=31.777)在线发表一项我国研究者发起的“替吉奥胶囊同步放疗对比单纯放疗治疗老年食管癌患者的多中心、随机对照、3期临床研究"。该研究由中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)陈明( 现单位中山大学肿瘤防治中心)、杜向慧、季永领教授团队牵头,淮安市第一人民医院朱卫国教授,南通市肿瘤医院杨燕光教授,安徽省立医院马军教授,重庆市三峡中心医院张力教授,福建省肿瘤医院李建成教授,江苏省肿瘤医院陶华教授等全国23个中心的专家密切合作,立足于老年患者未被满足的巨大临床需求,为老年食管癌的针对性、优化放化疗方案提供了有力循证学证据。


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1.主要意义

1)食管癌是我国第4位恶性肿瘤死亡原因,常发生于老年 ,70岁或以上年龄约占40%。目前,老年食管癌的治疗存在很大不足,大量患者未能得到有效治疗。随着我国人口的快速老龄化,亟待开展针对性的研究以提高其疗效。

2)放疗同步含铂两药方案化疗是不能手术、局部晚期食管癌的标准治疗方法,但由于毒性反应较大,大部分老年患者难以完成。同时,由于治疗依从性下降、毒性反应增加,同步放化疗较单纯放疗是否提高老年食管癌患者的生存尚不清楚。前期,研究团队开展了替吉奧胶襄同步放疗的I期和II期临床试验,结果提示该方案具有良好的安全性和有效性。

3)本项多中心、随机对照、III期临床研究结果显示:替吉奥胶襄同步放疗的总生存显著高于单纯放疗(HR, 0.63; 95% CI, 0.47- 0.85; P= 0.002) , 2年生存率分别为53.2%和35.8%。亚组分析提示,大部分亚组(包括80岁以上患者)都有生存获益或生存获益趋势。同时,替吉奥胶襄同步放疗的毒性反应可耐受,各项3级或以上毒性反应发生率均小于10%。并且,口服化疗使用方便,对老年的合并症影响较小。基于以上良好有效性和安全性,该研究有望创立老年食管癌放化疗的国际标准方案。


2.研究方法

将70-85岁、临床分期IB~IVB期(AJCC第6版,IVB仅限于锁骨上或腹腔淋巴结转移)、ECOG体力状态评分0~1、组织学证实的食管癌患者,根据年龄(<80岁 vs ≥80岁)和肿瘤长度( <5cm vs ≥5cm )分层,随机分为同步放化疗组和单纯放射治疗组。同步放化疗组接受放射治疗54Gy/30次,同步化疗替吉奥胶囊70 mg/m2,第1 ~ 14天和29~42天;单纯放疗组接受放射治疗60Gy/30次。主要研究终点为2年生存率,次要终点为客观缓解率、无进展生存期和安全性。

3.主要结果

298例患者被随机分配至放化疗组( n=149 )和单纯放疗组( n=149)。两组患者的临床基线特征较均衡。同步放化疗组和单纯放疗组的中位年龄均为77岁,≥80岁 分别占248%和262% ;肿瘤长度≥5cm分别占60.4%和59.1% ; II-IVB期分别占53 .8%和47.6%。同步放化疗组完成计划治疗占77. 2%,完成足量放疗比率与单纯放疗组相似( 89.3% VS 89.9% )。

存活患者中位随访33.9个月,已观察到死亡事件总数186(62.4%),包括放化疗组81例(54.4%)和单纯放疗组105例( 70.5% )。放化疗组的总生存显著高于单纯放疗组(HR, 0.63; 95% CI, 0.47- 0.85; P= 0.002)(图1A), 2年生存率分别为53.2%和35.8%, 中位生存时间分别为24.9个月和15.4个月。根据人口学特征、基线临床特征进行亚组分析显示,除了胸下段食管癌(病例数较少,共29例) , 同步放化疗在各个亚组都有生存获益或生存获益趋势(图2)。


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图1A: ITT人群总生存曲线


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图1B: ITT人群无进展生存曲线


亚组分析显示同步放化疗在大部分亚组都有生存获益或生存获益趋势.png


图2:亚组分析显示同步放化疗在大部分亚组都有生存获益或生存获益趋势

放化疗组的完全缓解率显著高于单纯放疗组,分别为41.6%和26.8% ( P= 0.007)。放化疗组的PFS也显著优于单纯放疗组(HR, 0.66; 95% CI, 0.50- 0.87; P= 0.003)(图1B ), 中位PFS分别为18.7个月和9.5个月。

放化疗组的3级或以上白细胞下降的发生率高于单纯放疗组( 9.5%比2.7%,p=0.01 ) , 其他3级或以上毒性反应无显著差异,并且发生率都小于10%。放化疗组和单纯放疗组分别有3例( 2.0% )和4例( 2.7%)治疗相关死亡。

4.讨论

该研究是国际上首个评估老年食管癌的针对性、优化放化疗方案的3期随机对照研究。该研究结果显示放疗同步替吉奥胶襄的治疗耐受性良好,较单纯放疗可显著提高生存率,包括80岁或以上亚组也有显著生存获益。

本项研究中放疗同步替吉奧胶襄的2年生存率为53.2%,中位生存期为24.9个月, 显著高于单纯放疗,并且优于前期回顾性报道老年食管癌患者接受标准的放疗同步5-FU/CDDP化疗,其2年生存率为26-35.5%,中位生存期为8.6-15.2个月。另外,一项美国国家癌症数据库的回顾性分析显示,70岁或以上、11期老年食管癌患者接受同步放化疗的中位生存期为14个月。本项研究中生存结果较好,部分原因可能为研究性质(前瞻性)和组织学类型(鳞癌)的差异,以及放疗技术和营养支持治疗的进步。同时,还可能与替吉奥胶囊的以下优势有关:

①与5-FU相比,替吉奥胶襄可以维持更长时间的血药浓度,延长放射增敏时间。

②替吉奥胶囊的组成成分之一吉美嘧啶,可以抑制放射导致的DNA损伤修复,从而提高放射增敏作用。

③放疗同步替吉奥胶囊的治疗顺应性较好,而老年患者接受放疗同步双药化疗常需要降低化疗剂量,或毒性反应导致治疗中断。

由于老年食管癌患者的脏器储备功能下降(比如骨髓功能、肝肾功能等),常存在合并症和营养不良,其毒性反应通常较年轻患者显著增加。一些报道治疗相关死亡达13%-18%。本项研究显示替吉奥胶襄同步放疗的毒性反应较轻微,各项3级或以上毒性的发生率均小于10%。除了白细胞下降,其他3级或以上毒性反应的发生率与单纯放疗相似,而且未增加治疗相关死亡( 2.0% vs 2.7% )。

与静脉化疗相比,替吉奥胶囊还有一个优点是口服方便,无需使用止吐、激素和水化等药物。这些药物的使用可能影响老年患者的合并症(比如糖尿病、高血压、心血管病变等),并且增加多重用药、潜在药物的交互作用风险,从而增加药物毒性反应。

总之,本项研究显示放疗同步替吉奥胶囊较单纯放疗可显著提高老年食管癌患者的生存,并且毒性反应可耐受,口服应用方便,可考虑作为老年食管癌放化疗的推荐方案。


研究者简介


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通讯作者:陈明

陈明,医学博士,中国科学院大学肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)原常务副院长,中山大学肿瘤医院学术委员会委员,放疗科主任、教授,博士生导师。中华医学会放射肿瘤学分会副主委、CSCO放疗专家委员会候任主委、中国抗癌协会人工智能委员会副主委、中国抗癌协会放射防护委员会副主委、中国抗癌协会食管癌专业委员会常委。


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第一作者:季永领

季永领,医学博士,中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)胸部放疗科副主任、硕士生导师。中华医学会放疗分会食管癌学组委员、浙江省医师协会肿瘤学分会委员、浙江省抗癌协会放疗专委会委员、浙江省抗癌协会食管癌专委会委员、浙江省抗癌协会肺癌专委会委员。


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第一作者:杜向慧

杜向慧,中国科学院大学附属肿瘤医院( 浙江省肿瘤医院)胸部放疗科主任,硕士生导师。CSCO 放疗专家委员会委员、中国医师协会放射外科分会委员、中国医药教育协会乳腺病浙江分会副主委、浙江省医学会放疗专委会委员、浙江省抗癌协会放疗专委会常委。


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第一作者:朱卫国

朱卫国,淮安市第一人民医院放疗科主任医师、食管病区主任、南京医科大学副教授、硕士生导师。淮安市533人才、江苏省抗癌协会、江苏省精准医学协会委员。


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第一作者:杨燕光

杨燕光,南通市肿瘤医院放疗科副主任(主持工作)、肿瘤放射治疗教研室副主任,南通大学教授。南通市医学重点人才、江苏省医学会放射肿瘤治疗学分会第九届委员会立体定向放疗学组成员、江苏省医师协会精准医疗专业委员会放射治疗分会委员。


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第一作者:马军

马军,中国科学技术大学附属第一-医院 (安徽省立医院)肿瘤放疗科主任医师、教授。中华医学会放射肿瘤治疗学分会肺癌学组委员、中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤放疗专家委员会委员、安徽省医学会放射肿瘤治疗学分会常委/秘书兼肺癌学组组长。


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第一作者:张力

张力,重庆大学附属三峡医院肿瘤消化内科主任,中华结直肠癌MDT联盟重庆分盟三峡分会副主任委员、中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员、中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤MDT分会委员、中国抗癌协会肿瘤营养专委会放疗营养学组委员。


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第一作者:李建成

李建成,医学博士,福建省肿瘤医院胸部放疗科主任、教授、博士生导师。中华医学会肿瘤放疗专业委员会委员、中国抗癌协会放射肿瘤专业委员会委员、CSCO放射专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会委员、中国医师协会立体定向放疗专业委员会常委。


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第一作者:陶华

陶华,医学博士,副主任医师,南京医科大学硕士生导师。中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员、江苏省医师协会临床精准医疗专业委员会委员、江苏省抗癌协会肿瘤放疗专业委员会青年委员。